Sesalske celice izdelujejo podobne biološke molekule

Sandozova biofarmacevtika v Lekovem kompleksu v Mengšu je edini industrijski center za sodobno rekombinantno biotehnologijo v Sloveniji. Njihov razvoj in dosežke podpirajo trije centri odličnosti; za razvoj celičnih linij, za modifikacijo proteinov za celotno skupino Novartis ter za razvoj procesov proizvodnje podobnih bioloških zdravil.

Kako se ta razvojni in proizvodni center uveljavlja kot eden ključnih stebrov celotne Sandozove biofarmacevtike v okviru Novartisa, ki je vodilni svetovni ponudnik podobnih bioloških zdravil, in kakšne so tudi pri nas možnosti za razvoj te najhitreje rastoče veje farmacevtske industrije, smo se pogovarjali z dr. Matjažem Ovnom, direktorjem Biofarmacevtike Mengeš.

Če vemo, da je bilo prvo biološko zdravilo – rekombinantni humani inzulin – odobreno leta 1982 in da se je v tem obdobju tudi začela razvijati biofarmacevtika, se je Lek z zanemarljivim zamikom usmeril v takrat še farmacevtsko tehnologijo prihodnosti. Kaj je bilo ključno za tak razvoj?

Ko smo v Leku v 80. letih začeli razvijati gensko tehnologijo in tlakovati temelje za vstop v biofarmacevtiko, je bila to gotovo vizionarska odločitev. Prvi raziskovalni projekti so nastajali v sodelovanju s Kemijskim inštitutom, že konec 90. let pa so prerasli v strateške razvojne projekte. Leta 2004 smo tako odprli obrat za proizvodnjo biofarmacevtskih izdelkov, tri leta pozneje pa Razvojni center biofarmacevtike v Mengšu, ki zdaj pomeni dve pomembni središči za nekatere ključne dejavnosti v skupini Sandoz. Pot je bila dolga in zelo zahtevna, a tudi uspešna, med drugim tudi zato, ker smo leta 2002 naše znanje in izkušnje združili z Novartisovimi, ki je vložil dodatna sredstva v nadaljnji razvoj biofarmacevtike v Mengšu. Vemo, da biofarmacevtski razvoj in proizvodnja zahtevata zelo velike naložbe, ki si jih lahko privoščijo samo največja globalna farmacevtska podjetja. Dejstvo, da je Lek del Novartisa oziroma njegove generične divizije Sandoz je gotovo zelo pomembno za sedanji ugoden položaj biofarmacevtike v Leku in tudi v Sloveniji.

Kako je Biofarmacevtika v Mengšu zdaj še vpeta v slovenski razvojno-raziskovalni prostor in kaj pomeni s svojimi visokotehnološkimi izdelki v širšem okolju?

V preteklih desetletjih so številni naši strokovnjaki s področij mikrobiologije, biologije, biokemije, kemije, farmacije in drugih naravoslovnih ved zelo veliko prispevali k temu, kar imamo danes. Ves čas je bilo tudi dobro sodelovanje z že omenjenim Kemijskim inštitutom, Institutom Jožef Stefan, Nacionalnim inštitutom za biologijo, Fakulteto za farmacijo, Medicinsko fakulteto, Fakulteto za kemijo in kemijsko tehnologijo in drugimi. Zahvaljujoč temu in intenzivnemu sodelovanju s slovenskimi javnimi raziskovalnimi institucijami, je Biofarmacevtika Mengeš v okviru Sandoza in Novartisa, zdaj široko prepoznavna s svojimi centri odličnosti in tudi edina lokacija za proizvodnjo biofarmacevtske učinkovine eritropoetin, s katero na trgu na leto dosegamo več kot sto milijonov dolarjev prodaje ter predstavljamo ključno središče celotne Sandozove biofarmacevtike. Pri tem je Sandoz oziroma Novartis v biofarmacevtiko v Mengšu do zdaj investiral več kot 60 milijonov evrov. Ta trend se nadaljuje in potrjuje Sandozovo dolgoročno strategijo razvoja v Sloveniji.

Kakšna je zdaj poklicna sestava zaposlenih in kakšni so obeti za mlade, ki vidijo svojo prihodnost v biofarmacevtiki?

V mengeški biofarmacevtiki dela več kot 230 strokovnjakov. Približno četrtina je magistrov in doktorjev znanosti, povprečna starost sodelavcev pa je 36 let. Gotovo smo eden najzanimivejših zaposlovalcev v regiji za vse, ki jih zanima delo v sodobnem globalnem biofarmacevtskem podjetju. Dejavni smo na številnih področjih razvoja in proizvodnje bioloških zdravil, sodelavci v Ljubljani pa se ukvarjajo s trženjem Novartisovih in Sandozovih bioloških zdravil. Na svetu ni prav veliko podjetij, ki bi hkrati razvijala, proizvajala in tržila biološka zdravila. Zato pa imamo kot del globalne mreže biofarmacevtike v Sandozu in Novartisu številne prednosti: dostop do vrhunskega znanja in najsodobnejših tehnologij znotraj celotne skupine in na voljo so nam tudi informacije ter izkušnje iz razvoja Novartisovih originatorskih zdravil. V Mengšu so torej zanimive možnosti za slovenske strokovnjake različnih profilov – farmacevte, kemike, biotehnologe, mikrobiologe, biokemike, vse pogosteje pa tudi fizike in informatike. Ker se svetovni trg in potrebe po bioloških zdravilih nenehno povečujejo, imamo tudi pri nas zelo velike možnosti za nadaljnji razvoj.

Razvoj in proizvodnja bioloških zdravil sta zahtevna in draga. Kakšne so možnosti za razvoj podobnih bioloških zdravil?

Biološka zdravila so revolucionarno spremenila sodobno medicino. Izdelujemo jih s pomočjo živih celic in rekombinantne tehnologije DNK. Zaradi zelo kompleksne strukture namreč bioloških zdravil ne moremo sintetizirati v »klasičnih« kemijskih reakcijah, opremi in procesih, ampak so za njihov nastanek potrebni drugačni mehanizmi in drugačne reakcije. Ustrezno okolje za sintezo kompleksnega biološkega zdravila so sesalske celice, v katere smo vnesli rekombinantno DNK z informacijo za sintezo biološkega zdravila. Sesalske celice so sposobne »prevesti« informacije z rekombinantne DNK v terapevtsko molekulo oziroma biološko zdravilo. Biološka zdravila torej po eni strani pomenijo popolnoma nov tip zdravil, po drugi pa nam tudi precej širijo nabor ciljnih molekul v človeškem telesu, kjer klasična zdravila pogosto niso učinkovita.

Vendar sta razvoj in proizvodnja teh zdravil zelo draga in že zdaj močno obremenjujejo zdravstvene blagajne po vsem svetu. Vse večja potreba po obstoječih bioloških zdravilih in pričakovan razvoj novih tovrstnih zdravil bodo še naprej povečevala izdatke za zdravljenje. Tako zdaj v praksi številna biološka zdravila niso dostopna vsem bolnikom. In tu se kaže pomembna vloga tako imenovanih podobnih bioloških zdravil: zaradi enakega kliničnega učinka, vendar nižje cene, so lahko bolj dostopna bolnikom oziroma sprejemljiva za plačnike. Podobna biološka zdravila spodbujajo konkurenco, kar znižuje stroške, sproščena sredstva pa se lahko porabijo za financiranje inovativnih terapij ali zdravljenje več bolnikov.

Podobna biološka zdravila spremlja tudi določeno nezaupanje javnosti. S kakšnimi argumenti in dokumenti se dokazuje njihova varnost in učinkovitost?

Podobna biološka zdravila so odobrena biološka zdravila, ki so enako kakovostna, varna in učinkovita alternativa referenčnim izdelkom. Regulatorji vrednotijo podobna biološka zdravila temeljito in dovolijo registracijo le, če proizvajalec zelo prepričljivo dokaže njihovo varnost in učinkovitost. Evropska agencija za zdravila EMA odobri samo tista podobna biološka zdravila družb, ki jim uspe dokazati, da med referenčnim originatorskim izdelkom in podobnim bioloških zdravilom ni klinično pomembnih razlik. Podobna biološka zdravila se v klinični praksi uporabljajo od leta 2005. Sandozova podobna biološka zdravila, ki so orala ledino in so bila prva na tržišču, tako danes beležijo že več kot 200 milijonov dni, ko jih bolniki jemljejo brez kakršnihkoli nepričakovanih učinkov glede varnosti.

Toda zakaj podobna biološka zdravila kljub temu niso bistveno cenejša od originalnih bioloških zdravil?

Glavni razlog za to so zelo visoki stroški vstopa na trg. Generično zdravilo je zdaj mogoče razviti za nekaj milijonov evrov, razvoj podobnega biološkega zdravila pa stane več kot sto milijonov evrov. Pri generičnih zdravilih razvoj traja približno dve leti, pri podobnih bioloških zdravilih pa povprečno štirikrat dlje. Tudi regulatorni mehanizmi za odobritev podobnega biološkega zdravila so precej bolj kompleksni, s tem pa tudi dražji. Zato so tudi cene podobnih bioloških zdravil sorazmerno višje.

Vendar so kljub temu in glede na visoko ceno bioloških zdravil, možnosti prihrankov v zdravstvenih sistemih zelo velike. Naj omenim le dva primera. V Nemčiji so v obdobju od 2007 do 2011 zabeležili 551 milijonov evrov kumulativnih prihrankov, kar je bil rezultat uvedbe biološko podobnih učinkovin za spodbujanje eritropoeze. Prav tako zadnja raziskava berlinskega inštituta IGES ocenjuje, da zdravstveni sistemi v osmih državah EU, in sicer v Nemčiji, Franciji, Veliki Britaniji, Italiji, Španiji, na Švedskem, Poljskem in v Romuniji, z uvedbo podobnih bioloških zdravil do leta 2020 lahko prihranijo do 33 milijard evrov. Še bolj kot prihranek za zdravstvene blagajne pa je verjetno pomembna povečana dostopnost za številne bolnike, ki jim zaradi visoke cene originatorska zdravila sploh niso na voljo.

Kakšen je položaj Sandoza na svetovni ravni in kako so ta zdravila dostopna bolnikom v Sloveniji?

Sandoz kot vodilni svetovni ponudnik podobnih bioloških zdravil, ima več kot 50-odstotni delež na globalnem trgu, kar vključuje vsa podobna biološka zdravila, ki jih odobrijo na strogo reguliranih trgih ZDA, Evrope, Kanade, Japonske in Avstralije. Tri Sandozova podobna biološka zdravila so na prvem mestu na svetu med podobnimi biološkimi zdravili v svojih kategorijah in so na voljo tudi slovenskim bolnikom. To so filgrastim, eritropoetin alfa in humani rastni hormon. Prva dva se uporabljata pri zdravljenju onkoloških in nefroloških bolnikov, humani rastni hormon pa pri bolnikih z motnjami rasti. Čeprav je Slovenija zelo majhno tržišče, ga seveda ne podcenjujemo, za nas so vsi bolniki enako pomembni in tudi tu uvajamo vsa Sandozova nova zdravila in nova dognanja na tem področju. Tako bomo letos bolnikom ponudili Sandozovo tehnično izboljšavo – medicinski pripomoček za injiciranje enega od naših izdelkov, ki bolnikom omogoča lažjo uporabo zdravila. Ne nazadnje enega od treh zdravil tudi izdelujemo v Mengšu.

Katera nova podobna biološka zdravila še razvijate?

V različnih fazah razvoja imamo več podobnih bioloških molekul, od tega šest v tretji fazi kliničnih preiskav, kar je več, kot jih ima katerokoli drugo podjetje iz panoge. Gre za rituximab za zdravljenje rakavih obolenj, kakršna sta levkemija in limfom, etanercept za zdravljenje revmatoidnega artritisa, pegfilgrastim in filgrastim za skrajšanje trajanja nevtropenije, to je nenormalnega zmanjšanja števila nevtrofilcev oziroma vrste belih krvničk v krvi pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo, ali pri bolnikih, pri katerih je nevtropenija prirojena, potem epoetin alfa za zdravljenje kroničnega odpovedovanja ledvic in adalimumab za zdravljenje luskavice.