Genetska raznolikost encimov, ki presnavljajo zdravila, vpliva na učinkovitost več kot 30 odstotkov zdravilnih učinkovin. Bolniki se zato zelo različno odzivajo na uveljavljene metode zdravljenja. Sodobna farmakogenetika zdaj vse bolj uspešno raziskuje možnosti za boljšo diagnostiko, napoved poteka bolezni in učinkovito zdravljenje pri posameznem bolniku glede na njegovo genetsko »osebno izkaznico«.
Farmakogenetika je tako zanimivo stičišče temeljnega znanstvenoraziskovalnega dela in klinične prakse. Znanje in izkušnje z obeh področij, biokemije oziroma molekularne biologije in medicine, ter zato širši pogled na to vejo sodobne biomedicine združuje tudi naša sogovornica prof. dr. Vita Dolžan, dr. med., vodja laboratorija za farmakogenetiko na inštitutu za biokemijo pri ljubljanski medicinski fakulteti. Po osnovni izobrazbi zdravnica se je namreč doma in v tujini uveljavila tako na polju molekularne biologije kot v farmakogenetiki.
V farmakogenetiki strokovnjaki govorite o polimorfizmih encimskih sistemov ter signalnih poti, pa o najrazličnejših interakcijah med njimi. Nepoznavalci se kar izgubijo v neskončno zapletenem sistemu medsebojnega učinkovanja genov, encimov, različnih zdravilnih učinkovin, vplivov okolja. Kaj torej raziskujete in kaj želite ugotoviti?
Raziskujemo predvsem genetske polimorfizme, zaradi katerih so v populaciji prisotne različne oblike nekega gena, različni aleli. Naši geni so sestavljeni iz zaporedij štirih nukleotidov. Predstavljamo si jih lahko kot štiri črke. Če se spremeni ena črka, se lahko spremeni pomen besede. Podobno lahko sprememba nukleotida povzroči motnje v nastajanju encima, njegovo pomanjkanje ali spremenjeno delovanje. V laboratoriju za farmakogenetiko raziskujemo genetske polimorfizme encimskih sistemov, ki sodelujejo pri presnovi in transportu zdravil, polimorfizme v presnovnih in signalnih poteh, ki so tarča delovanja zdravil, in polimorfizme encimov obrambe pred oksidativnim stresom in mehanizmov popravljanja poškodb na DNK.
Kaj vam povedo tako pridobljene informacije?
S proučevanjem interakcij, torej medsebojnega delovanja kliničnih, genetskih in okoljskih dejavnikov iščemo nove potencialne diagnostične in prognostične označevalce bolezni in odgovore na zdravljenje. Z boljšim poznavanjem genetskih dejavnikov tveganja za nastanek bolezni lahko odkrijemo bolj ogrožene ljudi in jim s hitrejšo diagnozo omogočimo zgodnejše zdravljenje. S farmakogenetskim testiranjem pa lahko odkrijemo bolnike, pri katerih je zaradi genetske variabilnosti presnova zdravil spremenjena. Rezultati naših in tujih raziskav kažejo, da bi s prilagajanjem izbire in odmerjanja nekaterih zdravil ter spremljanja poteka zdravljenja pri posameznem bolniku glede na njegove demografske, klinične in genetske značilnosti lahko izboljšali učinkovitost zdravljenja in zmanjšali neželene učinke. Po nekaterih ocenah bi genotipizacija lahko zmanjšala stroške zdravljenja, predvsem pa prispevala k varnejšemu zdravljenju pri morda kar četrtini vseh klinično uporabljenih zdravil in zmanjšala pogostost neželenih učinkov za deset do dvajset odstotkov.
Nekateri od teh encimov sodijo v družino citokromov P450. Sami ste pred leti raziskovali mutacije v enem od teh genov pri kongenitalni adrenalni hiperplaziji. Za kaj gre pri tem?
Mutacije omenjenega gena sem najprej raziskovala pri ženskah s sindromom policističnih ovarijev, potem pa to metodo prenesla na pediatrično kliniko, kjer se uporablja za molekularno genetsko diagnostiko kongenitalne adrenalne hiperplazije. Mutacije povzročijo okvare encima, ki sodeluje pri biosintezi steroidnih hormonov v skorji nadledvične žleze. Pri popolni okvari je prizadeta sinteza mineralokortikoidov, življenje otrok s tako motnjo je ogroženo zaradi izgube soli v urinu. Pri delni okvari pa je prizadeta sinteza glukokortikoidov, kar vodi do zastoja v rasti in razvoju. Pri plodu ženskega spola lahko zaradi take genske okvare pride tudi do motnje v razvoju zunanjega spolovila, tako da včasih na prvi pogled ni mogoče zanesljivo opredeliti spola novorojenčka. S prenatalno gensko analizo ploda in zdravljenjem matere se lahko prepreči ta, na srečo redka, razvojna motnja zunanjega spolovila.
Kako natančneje bi lahko farmakogenetika omogočila posamezniku bolj prilagojeno zdravljenje?
Tako kot je v genih določeno, kakšne barve bodo naše oči, barva las in vse drugo, je v njih tudi zapisano, kako bomo presnavljali zdravila. Zdravilne učinkovine delujejo v telesu na določene tarče, določene encime oziroma receptorje. In ker se ljudje razlikujejo po genetskem zapisu za encime za presnovo zdravil in za tarčne molekule, sta različna tudi presnova in učinkovanje zdravil, prav tako njihovi neželeni učinki. Različne študije so pokazale prav osupljive rezultate. Pri nekaterih skupinah zdravil, kot so zdravila pri astmi, shizofreniji, revmatoidnem artritisu, diabetesu, visokem krvnem tlaku, se več kot tretjina, pri nekaterih pa skoraj polovica ljudi, ki so jih začeli zdraviti z določenim zdravilom, na začetni odmerek prvega izbranega zdravila ni ustrezno odzvala. Morali so jim prilagoditi odmerek ali pa zamenjati zdravilo. Je pa treba za pravilno vrednotenje vpliva genetske variabilnosti na odgovor na zdravljenje upoštevati še druge dejavnike; poleg samega odmerka zdravila in bolnikovega sodelovanja še spol, starost, telesno zgradbo, spremljajoča obolenja … Med okoljskimi dejavniki je treba upoštevati medsebojno delovanje različnih zdravil, hrano, kajenje, onesnaženo delovno ali življenjsko okolje, med genetskimi dejavniki pa encime, prenašalce in tarče, na katere naj bi delovala zdravila.
Kdaj pa bi poznavanje genetskih dejavnikov lahko bilo pomembno za klinično prakso?
Vpliv genetskih dejavnikov pri odgovoru na zdravljenje proučujemo pri številnih boleznih. Pomemben je, če različne oblike gena privedejo do sprememb v presnovi in delovanju zdravila in so pogoste v populaciji. Pomemben je tudi pri zdravilih z ozkim območjem terapevtskega delovanja. To so zdravila, kjer je majhna razlika med odmerkom, ki zagotavlja varno in še učinkovito delovanje, ter odmerkom, pri katerem se lahko pojavijo neželeni učinki. Ti podatki so v pomoč zdravnikom pri odločanju o količini odmerka ali izbiri zdravila že pred začetkom zdravljenja ali pa, če prvo izbrano zdravljenje ni bilo učinkovito.
Lahko taki pristopi že danes ali v prihodnje naredijo kaj prijaznejše izčrpavajoče zdravljenje s citostatiki v onkologiji?
Prav v onkologiji lahko farmakogenetske raziskave pomagajo ugotoviti, kateri genetski dejavniki vplivajo na odziv na določeno vrsto citostatika pri posameznem bolniku.
Ukvarjate se tudi z molekularno epidemiologijo in raziskovanjem bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu, med njimi mezotelioma, posebne oblike pljučnega raka. Kakšni so obeti na tem področju?
Na tem področju smo zelo dejavni in uspešno sodelujemo s kliničnim inštitutom za medicino dela, prometa in športa in z onkološkim inštitutom. Proučujemo genetske dejavnike ter interakcije med genetskimi in okoljskimi dejavniki, ki povečajo tveganje za nastanek bolezni, povezanih z izpostavljenostjo azbestu. Skušamo ugotoviti, pri katerih ljudeh, ki so bili poklicno izpostavljeni azbestu, je tveganje za nastanek malignega mezotelioma večje, da bi lahko tega raka prej odkrili in začeli bolj zgodaj zdraviti.
Kaj so pokazale do zdaj opravljene raziskave?
Identificirali smo nekaj genetskih dejavnikov tveganja za nastanek azbestoze. Gre predvsem za dejavnike, ki vplivajo na sposobnost odstranjevanja reaktivnih kisikovih spojin, ki v tkivu nastajajo ob prisotnosti azbestnih vlaken. Zaenkrat pa ta spoznanja še niso klinično uporabna. Iščemo tudi označevalce, ki bi omogočili zgodnejšo diagnozo malignega mezotelioma. Pri ljudeh, ki so bili poklicno izpostavljeni azbestu in so privolili v sodelovanje v študiji, redno pregledujemo vzorce krvi in merimo koncentracije določenih peptidov v serumu. Če laboratorijske analize zaznajo njihovo povečanje, ljudi napotimo na nadaljnje preiskave na onkološki inštitut. Podobno lahko pri bolnikih, ki se že zdravijo zaradi mezotelioma, spremljamo odgovor na zdravljenje. Maligni mezoteliom pa je na žalost vrsta raka, ki ga ponavadi odkrijejo, ko je že napredoval, in je potem tudi zdravljenje manj uspešno. Prav zato raziskujemo genetske dejavnike, ki vplivajo na odgovor na zdravljenje teh bolnikov.
Na nedavnem mednarodnem srečanju slovenskega biokemijskega društva ste s sodelavci z različnih institucij predstavili skupne rezultate raziskav v vašem laboratoriju in prenosa v klinično prakso pri zdravljenju nekaterih bolezni. Kakšno vlogo ima farmakogenetika pri obravnavi revmatoidnega artritisa in na primer levkemiji?
V obeh primerih smo proučevali zdravljenje z zdravilom, ki deluje na presnovo folata. To je metotreksat, zdravilo, ki se v velikih odmerkih uporablja za nekatere vrste raka, na primer levkemijo pri otrocih, v majhnih pa pri nekaterih avtoimunskih boleznih, denimo revmatoidnem artritisu. Pri revmatoidnem artritisu smo recimo že identificirali nekatere genetske dejavnike, ki povečajo tveganje, da bo bolnik zaradi neželenih učinkov moral opustiti zdravljenje z metotreksatom. V psihiatriji intenzivno raziskujemo možne vplive genetskih dejavnikov na pojav neželenih učinkov antipsihotikov, pa tudi na pojav rezistentne, torej proti zdravljenju odporne shizofrenije. To je izjemno zahtevna problematika, pri kateri tudi v svetu še ni dobrih, klinično uporabnih genetskih označevalcev.
Prav tako raziskujete genetske vidike zdravljenja različnih bolezni, kot so epilepsija, presnovne bolezni, diabetes ...
S študijami pri zdravljenju epilepsije pri otrocih smo šele začeli, v svetu pa so že opisani genetski dejavniki, ki vplivajo na odgovor na zdravljenje s peroralnimi antiepileptiki. Pri sladkorni bolezni tipa II raziskujemo odgovor na zdravljenje s preparati sulfonilsečnine in metformina, to so pogosto zdravila prve izbire. Tudi pri številnih drugih boleznih bi lahko farmakogenetika prispevala k bolj učinkovitemu in varnemu zdravljenju. Upamo, da bodo naše raziskave pomagale utreti pot tolikokrat omenjeni osebni medicini, katere del je tudi bolniku prilagojeno zdravljenje.