Tiskane izdaje
Te stvari z vlogo genov in/ali okolja pri odstopanju od idealnega indeksa telesne mase - ta naj bi bil okoli 23 (ITM 23), kar pa se pri nekaterih ljudeh tudi podvoji -, so, skratka, mnogo bolj zapletene, kot se zdi ... Genetik prof. dr. Simon Horvat, ki deluje na Kemijskem inštitutu (Laboratorij za Biotehnologijo) in Biotehniški fakulteti Univerze v Ljubljani (Oddelek za zootehniko), je temu, se pravi genski osnovi za vitkost ali debelost, posvetil dobro poldrugo desetletje raziskovalnega dela doma in v tujini. Z genomsko analizo je njegova majhna skupina, od katere je posebej omenil prispevek doktorandke Zale Prevoršek, odkrila gen deptor, ki se značilno različno izraža v debelih oziroma vitkih miših. Pred kratkim je ta svoj dosežek objavil v ugledni strokovni reviji s področja metabolizma Cell Metabolism v soavtorstvu s skupino na Massachusetts Institute of Technology (MIT) in ta objava odmeva v svetu. Sogovornik je doktoriral na univerzi v Davisu v Kaliforniji, raziskovalno delo pa po doktoratu nadaljeval še pet let na znamenitem inštitutu Roslin, poznanem po prvi klonirani živali, ovci Dolly. V pogovoru je spomnil na nekaj pomembnih zgodovinskih prelomnic v raziskovanju genoma oziroma vloge genov pri debelosti.
Leta 1995 je skupina genetika Jeffa Friedmana pri mutantni veji miši z izjemno debelostjo ugotovila, da imajo okvarjen gen za leptin, ki ga izloča maščobno tkivo. Revolucionarna je bila ugotovitev, kako ta protein, ki se iz maščobnega tkiva sprošča v kri, potem sporoči hipotalamusu stanje maščobnih zalog; hipotalamus je nekakšen relejni center oziroma vozlišče v možganih, kjer sprejema različne informacije o hranilih, metabolitih, hormonih in tako naprej - ter sproži ustrezne reakcije ... Tako se torej s signaliziranjem s pomočjo leptina in drugih omenjenih perifernih informacij prek posebnih nevronov v možganih tudi uravnava občutek lakote oziroma sitosti ter raven porabe energije (npr. povišanje ali varčevanje s produkcijo toplote).
Raziskava je tudi pokazala, da miši, ki so brez gena za leptin, ne morejo uravnavati teka. Ves čas so lačne, jedo in se redijo ... Poleg tega se vse manj gibajo, imajo nižji bazalni metabolizem, njihov organizem še bolj varčuje z energijo in to počasi privede do morbidne debelosti ...
Presenetljiva odkritja in razočaranja
Stikalo se je »pokvarilo«, relejni center v možganih ni deloval, kot bi moral. Ampak ko so strokovnjaki tedaj že poznali vlogo leptina in ugotovili, da ga nekatere miši imajo, druge pa ne oziroma jim ga primanjkuje, se je, logično, ponudilo vprašanje, ali bi lahko z dodajanjem leptina »shujšali predebele miši«. Opogumljeni z uspešnimi tovrstnimi poskusi na mišjih modelih so strokovnjaki razširili raziskave na področje humane medicine.
Če poenostavimo obsežno in izjemno zanimivo razlago, polno presenetljivih novih odkritij, in po tem razočaranja farmacevtskih krogov, ker izdatne naložbe v raziskave, povezane z leptinom, vsaj za zdaj še niso prinesle težko pričakovanega zdravila - ampak menda ta zgodba še ni končana -, so tudi ugotovili, da debelim ljudem ne primanjkuje leptina. Ravno obrnjeno, razen redkih izjem s posebno prirojeno motnjo ga imajo celo veliko več, pravzaprav ogromno ... Toda zakaj ne deluje in zakaj nekateri od teh ljudi občutijo volčjo lakoto?
»Osebno poznam zdravnika in genetika Jeffreyja Friedmana. Srečujemo se tudi na naših strokovnih srečanjih. Podrobno je proučeval nekaj družin z izrazitimi motnjami prehrane in morbidno debelostjo. Bolniki so njihove zelo močne občutke lakote slikovito opisovali s primerjavo, kot da bi jih nekdo tiščal pod vodo, oni pa ne bi mogli do zraka ... in to ne samo občasno, ampak dan in noč. Si lahko predstavljate, kako močan je lahko ta gon?« pripoveduje prof. Horvat in potem strokovno razlaga nekatere zgodnejše raziskave. Te so poskušale ugotoviti, zakaj se pojavi pri debelih leptinska odpornost, kar je podobno kot pri sladkornih bolnikih tipa II inzulinska odpornost. Ni še povsem jasno, kaj ovira leptin, da ne deluje, kot bi moral. Raziskave kažejo na tri področja, kjer se prenos signalov ustavi. Eno je že pri samem prehodu leptina iz krvi prek krvno-možganske zapore, drugo je pri sprejemnih živčnih celicah na ravni receptorja za leptin, pri nekaterih pa lahko leptin prvi dve oviri preskoči, potem pa se zadeva ustavi pri komunikaciji hipotalamusa z drugimi živčnimi centri. Kljub velikim začetnim razočaranjem nad neučinkovitostjo leptina kot zdravila za debelost nova temeljna odkritja o mehanizmu njegovega delovanja kažejo, da je ta v kombinaciji z drugim proteinom trebušne slinavke, amilinom, precej bolj učinkovit. Klinične preiskave na ljudeh še potekajo, testi na živalskih modelih in preliminarne na manjšem vzorcu prostovoljcev pa so obetavne, tako da zgodba z leptinom še ni končana.
Kaj si lahko obetamo?
Odkritje novega gena, imenovanega deptor, je pomembno odkritje temeljne znanosti, saj je odkrit nov »element« v veliki sestavljanki genov, ki delujejo na debelost. Prof. Horvat je to osvetlil z ugotovitvami svojega dolgoletnega proučevanja laboratorijskih »manekenk« in »debelušk«, generacij vitkih in debelih miši. Kot pripoveduje, gre za dragocen model več kot 60 generacij skrbno selekcioniranih živalskih linij, ki so jih začeli razvijati na Univerzi v Edinburghu že v sedemdesetih letih. Tam je prof. Horvat prav tako strokovno sodeloval. »Imel sem priložnost 'ujeti' še zadnje generacije selekcije v Edinburghu. Opazovali smo, kako je namensko odbiranje najbolj debelih staršev v debeli populaciji in najbolj vitkih staršev pri vitki populaciji vodilo v to, da so se miške v »debeli liniji« še naprej redile, one v vitki pa hujšale ... Z leti se je tako delež maščobe v telesni masi pri vitkih zmanjšal na štiri odstotke, pri debelih pa povečal na 25 odstotkov. Ti dve osnovni liniji je prof. Horvat prenesel leta 1999 v Slovenijo in iz njiju razvil več novih genskih linij, specifičnih samo za posamezen gen, ki pojasni večji delež omenjene razlike med 25 in štirimi odstotki. Ker gre za večgensko osnovo, je ugotovil, da so prispevki posameznih genov majhni in se pri tistih z najvišjimi vplivi gibljejo največ okrog enega odstotka telesnega maščevja.
Le kaj je mišjim »manekenkam« dovoljevalo, da so se lahko - kakor je pač predvideval raziskovalni prehranjevalni protokol - najedle do onemoglosti in se pri tem niso zredile ter so še naprej lahkotno skakljale naokoli, medtem ko so njihove rejene sosede v enakih razmerah postajale težje, okorne, lenobne?
»Nekatere 'vitke' gene imamo že leta v obdelavi in poskušamo ugotoviti ne samo, kateri so geni za debelost, ampak tudi, kaj je drugačnega pri vitkih, ter se tako z druge strani približati boljšemu razumevanju lastnosti rasti in razvoja maščobnega tkiva.«
Deptor deluje drugače kot leptin
Ena od skrivnosti, ki se je pozneje razkrila kot veliko odkritje, je v omenjenem genu deptor. Drugačen je v tem, da ne deluje prek hipotalamusa oziroma centralnega živčnega sistema kot že omenjeni leptin, ampak se izraža v maščobnem tkivu. Poskusne živali, ki imajo veliko proteina deptor, se bodo bolj redile, in obrnjeno, ko je omenjenega proteina manj, je povečevanja maščobnih depojev manj.
Z nadaljnjimi analizami so potem raziskovali še številne druge podrobnosti oziroma druge gene, ki so vpleteni v nastajanje in vzdrževanje debelosti. Kot pripoveduje prof. Horvat, verjetno še dolgo ne bo moč odkriti vloge vseh več tisoč genov, ki so lahko povezani z uravnavanjem metabolizma, pomembno pa je ugotoviti, kdo so in kako delujejo predvsem glavni igralci.
Seveda se tudi tokrat ni moč izogniti vprašanju, ali lahko pričakujemo, da bo ta »obetavna možnost«, ki jo nakazujejo temeljne raziskave, kdaj v bližnji prihodnosti postala zanimiva za raziskovalce v farmaciji in klinični medicini. To se zdi toliko bolj mikavno, ker so v sodelovanju z ameriškimi raziskovalci na MIT v Bostonu na tkivnih kulturah humanih maščobnih celic dokazali, da je »umetno« znižana produkcija deptorja zavrla razvoj maščobnih celic in akumulacijo lipidov ... Ali konkretno: bi torej z nekakšnimi inhibitorji deptorja pri debelih ljudeh lahko znižali izražanje tega gena in morda preprečili pospešen razvoj in rast maščobnega tkiva?
Izkušeni raziskovalci so s takimi napovedmi ponavadi bolj zadržani. In tudi sogovornik, sicer »po naravi zmeren optimist«, se na provokativno vprašanje o morebitni možnosti za izdelavo »čudežne tabletke« najprej odzove z odločnim »Nikoli!«. A tak spontan odziv je bil verjetno bolj povezan s prepričanjem, da je seveda daleč najbolj pomemben zdrav življenjski slog in vse, kar je s tem povezano, kajti geni so res lahko za mnoge naporna dediščina, precejšen pa je vseeno tudi vpliv okolja. V naslednjem trenutku in v zvezi z nadaljnjimi raziskovalnimi načrti se popravi: »Nikoli ne reci nikoli.«
