Tiskane izdaje
Prirojene okvare imunskega sistema so genetski davek zapleteni organizaciji imunskih celic, ki v našem telesu vsakodnevno opravijo tisoče obrambnih nalog proti bolezenskim mikrobom. Za uravnavanje imunskega sistema skrbi nekaj tisoč genov, zato se verjetno število različnih genetskih okvar, ki lahko povzročijo okvaro imunosti, vrti vsaj okoli tisoč.
Tisoč različnih bolezni torej, danes pa je od teh dovolj jasno opisanih okoli 150. Kaj pomeni »dovolj jasno«? Predvsem to, da je pri dovolj velikem številu bolnih otrok opisana jasna povezava med okvaro točno določenega gena in med potekom bolezni – skupaj z značilnimi spremembami imunskega sistema in s končnim razpletom bolezni, če bolnika ne zdravimo.
Zakaj je pri okvarah imunskega sistema potrebno tako nedvoumno identificirati bolezen – vse do okvarjenega gena? Predvsem zato, ker so se v zadnjem desetletju zelo povečale možnosti za zdravljenje. Vendar mora biti pri hujših okvarah zdravljenje zelo radikalno – presaditev krvotvornih matičnih celic ali celo genska terapija (to je okužba bolnega otroka z laboratorijsko spremenjenim virusom, ki malemu bolniku med okužbo v imunske celice »dostavi« zdrav človeški gen, ki je bil pri bolnem otroku okvarjen). Oba postopka sta tvegana – presaditev krvotvornih matičnih celic se lahko konča z usodno okužbo, pri genski terapiji pa lahko virus, ki otroku prinese rešilni človeški gen, hkrati povzroči tudi nastanek levkemije. Zaradi tveganega zdravljenja je nujno, da odločitev za zdravljenje temelji na nedvoumnih dokazih, da gre za okvarjen gen, in tudi na nedvoumnih podatkih, kaj bi se z otrokom zgodilo, če ga ne bi zdravili. Odgovornost je toliko večja, ker je otrok v času začetka zdravljenja še razmeroma zdrav. In pri takem otroku nikakor ni priporočljivo čakati, da ga ponavljajoče okužbe naredijo zelo bolnega, kajti potem so uspehi terapij slabši in njihovo tveganje večje.
Okužbe kot kažipot
Na okvaro imunskega sistema zlasti kažejo okužbe s povsod navzočimi mikrobi, proti katerim smo ljudje normalno odporni in nam navadno ne povzročijo bolezni. Po vrsti okužbe je mogoče sklepati, za kakšen tip imunske pomanjkljivosti gre. Kadar okužbe povzročajo bakterije, kot so streptokoki, je problem verjetno zlasti v limfocitih B, ki tvorijo premalo protiteles. Hude virusne in glivične okužbe se navadno pojavljajo zaradi pomanjkljivega delovanja limfocitov T. Okužbe z bakterijami, kot so stafilokoki in Escherichia coli, navadno pomenijo okvaro fagocitnih celic, to je belih krvničk (nevtrofilcev in makrofagov), ki požirajo in ubijajo mikrobe. Huda okužba z bakterijo Neisseria meningitidis pogosto pomeni motnjo komplementarnega sistema, ki ga sestavljajo različni proteini, namenjeni za obrambo pred okužbami.
Ljudi s hujšimi prirojenimi imunskimi okvarami naj bi danes diagnosticirali že v zgodnjem otroštvu. Uspešna diagnostika prirojenih imunskih okvar je med osnovnimi kazalci, kako razvit je zdravstveni sistem – v slabo organiziranih zdravstvenih sistemih namreč ljudi s prirojenimi imunološkimi okvarami skoraj ni, ker zdravniki opazijo in zdravijo samo posamične okužbe (pljučnice, meningitise, sepse), potem pa sledi prezgodnja smrt takega pacienta. V dobrih zdravstvenih sistemih pa moramo otroke s hujšimi imunskimi okvarami »opaziti« že v prvem letu življenja. Kar pa ne pride samo s sprejetjem medicinskih pravil in priporočil. Stroka namreč ni le to, da se napišejo medicinske smernice in pravila, pač pa je predvsem dolgotrajna pot, da se v praksi najde in uresniči način operativne izvedbe. Tudi pred 20 leti smo na primer imeli evropske smernice, kako obravnavati imunske deficite otrok. Ampak so kljub temu umirali zaradi pljučnic in podobnih diagnoz. Zato je bilo potrebno leta in leta vzpostavljati diagnostiko, pošiljati ljudi na učenje tega in onega testa, sistematično opremljati bolnišnične oddelke, šolati specialiste in tudi splošne zdravnike, da bi pravočasno pomislili na imunski deficit in vedeli, kam naj se obrnejo. In se povezovati s tujino za skupno obravnavo redkejših primerov, glede katerih ima večje izkušnje le ena ali nekaj evropskih bolnišnic. Ne pozabimo namreč, da prirojena imunska okvara ni ena bolezen, ampak vsaj tisoč različnih.
Številni testi
V Sloveniji po letih skupinskih naporov, med katerimi zavzema osrednje mesto dejavnost konzultantske skupine za primarne imunske pomanjkljivosti na Pediatrični kliniki, lahko vidimo, da večina otrok, ki ima prirojeno imunsko okvaro, že v nekaj mesecih po prvih znakih pride v diagnostično mrežo. To pomeni, da zdravnik – pediater ob nenavadnem poteku okužbe ali vztrajnem, nepojasnjenem vnetju pomisli na okvaro imunskega sistema in otroka napoti na Pediatrično kliniko v Ljubljani. Tam na oddelku za alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo prepoznamo morebitne znake imunske okvare in skupaj z imunologi Imunološkega oddelka Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo začnemo natančno programirano diagnostično raziskovanje otrokovega imunskega sistema.
Pregledamo količino in delovanje protiteles, analiziramo delovanje številnih vrst imunskih celic. Številni testi so namenjeni temu, da natančno opišejo stanje in delovanje imunskega sistema in da strokovnjaki na skupnih konzilijih pridejo do ideje, katere funkcije v imunskem odzivanju ne delujejo. Gre za okvaro nastajanja limfocitov B, ki delajo protitelesa, ali ne dozorevajo limfociti T, ki uničujejo viruse? Lahko gre za okvaro signalnih molekul, s katerimi se imunske celice med seboj »pogovarjajo«, ali za okvaro imunskih celic, ki mikroorganizme na koncu požrejo in »pospravijo« iz telesa. Pri diagnostiki imunskega sistema je potrebno biti hiter in učinkovit, da dobi otrok svojo genetsko diagnozo še v času, ko še ni poln vseh mogočih virusov in bakterij in okvar, ki bi preprečevale učinkovito zdravljenje, na primer s transplantacijo kostnega mozga. V Sloveniji imamo trenutno registriranih 166 bolnikov s prirojeno imunsko okvaro.
Zakaj pa je potrebno tako podrobno ugotoviti, kaj je v imunskemu sistemu narobe? Predvsem zato, da se dobi ideja, katerega od tisočih genov, ki so lahko okvarjeni, je potrebno preiskati za morebitno mutacijo. V klinični praksi se genetska analiza običajno izvede ciljano, po tem ko je že opredeljeno mesto okvare v delovanju imunskega sistema. V genetskem laboratoriju na Pediatrični kliniki trenutno opravljamo analize 22 genov, odgovornih za najpogostejše oblike primarnih imunskih pomanjkljivosti, za genetsko potrditev ostalih, redkejših oblik bolezni pa sodelujemo s specializiranimi imunološkimi centri v tujini. Kot že rečeno, brez natančno opredeljenega genskega vzroka za okvaro nihče od zdravnikov ne more prevzeti odgovornosti za zdravljenja, ki so učinkovita, a ne brez tveganja. In ker so učinkovita, bi bilo škoda izpustiti priložnost, dokler je še čas.
Optimizem
Na srečo lahko danes optimistično ugotavljamo, da je slovenska imunološka, diagnostična in operativna medicinska stroka dosegla raven, ko lahko prirojene okvare imunosti pravočasno opazi in učinkovito ukrepa. Kar pa nalaga nove odgovornosti zdravstvenemu sistemu. Ker je otroka z imunsko pomanjkljivostjo mogoče ozdraviti, je pri dojenčku in otroku potrebno biti zlasti ob pogostih in nenavadnih okužbah ali vnetnih boleznih pozoren tudi na možnost, da ima prirojeno motnjo imunskega odziva, ki jo je potrebno čimprej prepoznati. Dojenček je namreč »nov« človek, ki ga še ne poznamo, neznanka je tudi njegov imunski sistem. Še bolj zato, ker do približno pol leta starosti dojenčka pred okužbami še ščitijo ostanki materinih protiteles, ki jih otrok pred rojstvom prejme preko posteljice od matere neposredno v kri. Tudi dojenje z materinim mlekom, ki vsebuje protitelesa, je zaščita pred okužbami, zato se otroci s prirojenimi okvarami imunskega sistema »pokažejo« navadno šele proti koncu prvega leta starosti, ali še kasneje.
Gre predvsem za nenavadno vztrajne in hude oblike okužb, od nenehnih vnetij srednjega ušesa, angin, drisk, do pljučnic, meningitisov in okužb krvi. Tudi burna, ponavljajoča vnetja z izpuščaji in driskami, ki spominjajo na preobčutljivostne ali revmatološke težave, so opozorilo, da je potrebno diagnostično iskati v smeri prirojene imunske okvare. Naglo iskanje diagnoze je pomembno, ker otroka z dedno okvaro imunosti ponavljajoče okužbe zelo prizadenejo, posledice so lahko trajne.
Zgodnja diagnoza je zelo pomembna tudi za dolgoročni uspeh zdravljenja, predvsem za uspešnost transplantacije kostnega mozga. Pri bolnikih s težjo okvaro celičnega imunskega sistema je preživetje 95-odstotno, če je transplantacija kostnega mozga opravljena v prvih 3,5 mesecih po rojstvu, kasneje pa je preživetje po transplantaciji kostnega mozga le 66-odstotno. Pri starejših bolnikih je namreč večja verjetnost dolgotrajnih virusnih in bakterijskih okužb, ki povečajo možnost zapletov ob in po transplantaciji. Za zgodnjo potrditev diagnoze težje prirojene okvare v delovanju imunskega sistema so v nekaterih zveznih državah v Ameriki uvedli že presejalne teste pri novorojenčkih, s čimer lahko bolnike odkrijejo še pred pojavom težjih okužb in opravijo zgodnjo transplantacijo kostnega mozga.
Ker vsak otrok nekajkrat zaporedoma zboli zaradi okužb, imunsko okvaro na začetku ni tako enostavno ločiti od normalnega pojavljanja okužb pri dojenčkih. Največkrat le izkušen otroški zdravnik dobro presodi, kakšne okužbe spadajo med normalne in pričakovane v določenem obdobju, kakšne pa presegajo »normalne« oblike vnetij srednjega ušesa, angin, drisk, pljučnic. Za okvaro imunskega sistema je najbolj sumljivo, če se okužbe pogosto ponavljajo, dolgo trajajo ali težje potekajo z nastankom neobičajnih zapletov. Nekatere oblike prirojenih okvar imunskega sistema pa se lahko pokažejo šele v odrasli dobi, zato je potrebno na možnost teh bolezni pomisliti tudi pri odraslih bolnikih s ponavljajočimi ali težje potekajočimi okužbami. Zaradi velikega števila možnih okvar v delovanju imunskega sistema in različnih mikrobov, lahko pridejo bolniki s primarno imunsko pomanjkljivostjo najprej na pregled k zelo različnim specialistom, najpogosteje k pediatrom, infektologom, družinskim zdravnikom in internistom. Da bi olajšali zgodnjo prepoznavo teh bolnikov so v okviru mednarodne fundacije za primarne imunske pomanjkljivosti Jeffrey Modell izdelali seznam opozorilnih znakov z najpogostejšimi okužbami, ob katerih je potrebno posumiti, da bi lahko šlo pri bolniku za prirojeno okvaro v delovanju imunskega sistema.
Odrešilna zgodnja diagnoza
Ljudi z imunsko pomanjkljivostjo je treba zdraviti z antibiotiki že takoj ob prvih znakih okužbe (na primer ob pojavu vročine). Okužba, ki se naglo poslabšuje, zahteva takojšnjo medicinsko obravnavo. Nekateri ljudje s primarno imunsko pomanjkljivostjo morajo stalno dobivati antibiotike za preprečevanje okužb. Pri njih se za preprečevanje pljučnic pogosto uporablja trimetoprim-sulfametoxazol (primotren) in antimikotiki za preprečevanje glivičnih okužb. Ljudem z motnjami nastajanja protiteles lahko uspešno pomagamo z rednim injiciranjem preparatov protiteles, ki so pripravljeni iz plazme krvodajalcev. Predvsem pa je pomembno, da se imunske pomanjkljivosti čim prej diagnosticirajo in se zdravnik ne zadovolji z vsakokratnim zdravljenjem okužb (na primer pljučnic). Vsaka posamezna okužba namreč prizadene organ ali tkivo in ga do določene mere trajno okvari. Bolnik z okvaro nastajanja protiteles ima zaradi ponavljajočih se pljučnic lahko po nekaj deset letih življenja že nepovratno okvarjena pljuča (emfizem) – z rednimi injekcijami protiteles pa bi si vse to lahko prihranil.
Pri bolnikih z okvarjeno nadzorno funkcijo imunskih celic včasih pride tudi do prekomernega delovanje posameznih delov imunskega sistema in nastanka avtoimunskih in malignih bolezni. Takrat je potrebno zdravljenje z zdravili, ki zavirajo prekomerno delovanje določenega dela imunskega sistema. Najtežje oblike primarnih imunskih pomanjkljivosti zdravijo s transplantacijo kostnega mozga. Ta oblika zdravljenja se je včasih izvajala samo v specializiranih centrih v tujini, s preselitvijo na novo lokacijo Pediatrične klinike pa lahko uspešne transplantacije pri teh bolnikih opravljamo tudi v Centru za transplantacijo krvotvornih matičnih celic pod vodstvom doc. dr. Janeza Jazbeca. Center za primarne imunske pomanjkljivosti na Pediatrični kliniki v Ljubljani je vključen tudi v mednarodno mrežo centrov fundacije Jeffrey Modell, v sklopu katere lahko omogočijo zdravljenje v specializiranih centrih tudi pri zelo redkih, najzahtevnejših oblikah primarnih imunskih pomanjkljivosti.
Prof. dr. Alojz Ihan, Imunološki oddelek Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani
Prof. dr. Tadej Avčin, Oddelek za alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo, Pediatrična klinika, Ljubljana
