Pogovor: doc. dr. Samo Zver o novostih pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma

Diseminirani plazmocitom je ena tistih rakavih krvnih bolezni, ki jih v novejšem obdobju spremlja vrsta sprememb. Spodbudna so poročila o na splošno uspešnejšem zdravljenju, neugodne pa statistike, ki kažejo, da poleg starejših po 60. letu, med katerimi je ta bolezen najpogostejša, vse pogosteje obolevajo tudi čedalje mlajši bolniki.

V Sloveniji na novo zboli od sto do sto dvajset oseb na leto. Upoštevaje podaljšanje preživetja bolnikov zaradi novih zdravil ni več daleč dan, ko bomo imeli najmanj tisoč bolnikov s to boleznijo, ugotavlja doc. dr. Samo Zver, dr. med., s kliničnega oddelka za hematologijo UKC v Ljubljani.

Naš tokratni sogovornik komentira tudi aktualne novosti z nedavnega 13. mednarodnega strokovnega srečanja o diseminiranem plazmocitomu oziroma multiplem mielomu v Parizu.

Tematska mednarodna znanstvena in strokovna srečanja s področja hematologije poleg priložnosti za seznanjanje z novostmi v stroki seveda nujno silijo v primerjave, kako je pri nas poskrbljeno za bolnike s to boleznijo.

Že večkrat smo omenili, da je recimo pred desetimi leti manj kot polovica bolnikov po odkritju bolezni živela dlje kot tri leta. Danes so rezultati zaradi novih zdravil neprimerljivo ugodnejši. Lahko potrdim, da so vsa zdravila, ki jih imajo v razvitem svetu, na voljo tudi pri nas.

Kako ponavadi poteka zdravljenje?

Zdravljenje začnemo, ko opravimo vse predvidene preiskave in postavimo diagnozo. Razlikujemo indukcijsko oziroma začetno in vzdrževalno zdravljenje. Če biološka starost bolnika to dopušča, vmes zdravimo še z avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic (PKMC). Okvirna meja za ta način zdravljenja je 70 let.

Zdravniki in seveda bolniki z velikim zanimanjem in pričakovanji spremljajo poročila o uspešnosti zdravljenja z že znanimi zdravili in o napovedanih novostih.

Naj to pojasnim po skupinah zdravil in najprej omenim zaviralce proteosomalnih encimov. Ti preprečijo možnost, da bi rakave celice odstranjevale odvečne beljakovine, te zato ostanejo v celici, kar vodi v njen propad. V Sloveniji že več kot štiri leta uporabljamo bortezomib (velcade), prvo in najbolj znano zdravilo iz te skupine. Njegova glavna težava pa je neželeni učinek, to so okvare perifernega živčevja oziroma polinevropatije. Bolnik ima neprijetne in boleče občutke v rokah in nogah, zaradi česar je treba zdravljenje s tem zdravilom po navadi prekiniti. Novejše zdravilo iz te skupine, carfilozomib je še v tretji fazi kliničnih testiranj in bo verjetno na voljo šele čez nekaj let. Po doslej znanih poročilih ne povzroča polinevropatije.

V naslednji skupini so tako imenovana imunomodulatorna zdravila. Sem sodita thalidomid (thalidomid) in lenalidomid (revlimid). Zdravili vplivata na razmerje in učinkovanje lastnih imunskih celic, limfocitov v telesu tako, da okrepita bolnikov lastni imunski odgovor proti rakavim plazmocitomskim celicam. Prav tako ovirata vraščanje krvnih žil v rakavo tkivo in s tem zavirata njegovo rast. Uporabljamo ju lahko v sklopu indukcijskega, še pogosteje pa v sklopu vzdrževalnega zdravljenja. Pomembni neželeni učinki so prebavne težave in kožni izpuščaj ter nagnjenost k trombotičnim dogodkom. Talidomid okvarja tudi živčevje, podobno kot velcade.

Novo zdravilo iz te skupine je pomalidomid. Tudi ta je še v tretji fazi kliničnih testiranj.

Napovedani pa so tudi povsem novi pristopi oziroma nova zdravila z drugačnim načinom delovanja na encimski sistem rakavih celic …

V tem primeru govorimo o zaviralcih histonske deacetilaze (HDAC). Gre za povsem novo skupino zdravil, kot sta panabinostat in vorinostat. Ta zdravila delujejo na encimski sistem celic, ki z beljakovin odstranjuje acetilne skupine. Rakave celične beljakovine imajo značilen vzorec acetilacije, to je proces, ki ga zdravila iz te skupine poskušajo porušiti. Sama acetilacija beljakovin pa ima tudi vlogo pri nastanku diseminiranega plazmocitoma. Tudi ta zdravila so v tretji fazi kliničnih testiranj.

Klinično se testira še nekaj drugih zdravil, kot so monoklonalna protitelesa, usmerjena proti antigenom na celični površini rakavo spremenjene celice. Na rezultate bo treba še počakati.

Kar zadeva citostatike, naj omenim liposomalno obliko antraciklinskega citostatika doxorubicin (caelyx), ki se že uporablja in upamo, da bo kmalu dostopen tudi v Sloveniji.

Tako nova zdravila kot analize rezultatov zdravljenja pogosto vplivajo na spremembe v priporočilih, oblikovanje novih shem. Kaj je pri tem novega?

Bolnike, ki jih nameravamo zdraviti s presaditvijo krvotvornih matičnih celic, zdravimo s kombinacijo VD, ta vključuje velcade in dexametason, oziroma če se le da, še s kombinacijo s talidomidom. Tako, torej s tremi zdravili hkrati, dosežemo še večji delež odzivov na zdravljenje oziroma popolnih in zelo dobrih delnih remisij. Bolnik dobi tri do štiri kroge indukcijskega zdravljenja, pri čemer vsak krog traja štiri tedne, sledi zbiranje krvotvornih matičnih celic in zatem presaditev. Namesto talidomida lahko uporabljamo tudi revlimid. Opisana shema je zaenkrat namenjena bolnikom, ki imajo najbolj neugodne napovedne kazalce bolezni. Precejšnja težava je dejstvo, da tak krog zdravljenja stane približno 10.000 evrov.

Bolnike, pri katerih zdravljenje s presaditvijo lastnih krvotvornih matičnih celic ni primerno, indukcijsko najpogosteje zdravimo s tako imenovano shemo VMP, ki vključuje zdravila velcade, melfalan, prednizolon, pozneje pa uporabimo še druge sheme. Odmerke prilagodimo starosti in telesni zmogljivosti bolnika. Tako bolniki prejemajo manjše odmerke talidomida, revlimida in velcadea kot sicer.

Posebno glede zdravila velcade smo zadnje leto dobili veliko uporabnih novih kliničnih izkustvenih podatkov. S starostnikom prilagojenim zmanjšanim odmerkom, dajanjem zdravila enkrat namesto dvakrat na teden in podkožnim dajanjem zdravila namesto intravenskega bistveno zmanjšamo neželene učinke zdravljenja.

Tako pri mlajših kot pri starejših bolnikih z novimi zdravili oziroma njihovimi kombinacijami omogočimo značilno večji odziv na zdravljenje, kar se pozneje pokaže tudi v večjem preživetju zdravljenih bolnikov.

Pri presaditvah kostnega mozga smo že omenili starostne omejitve. Zanimivo pa je, da se na splošno v hematologiji starostna meja postopno pomika navzgor.

Avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic je še vedno zlati standard zdravljenja bolnikov z diseminiranim plazmocitomom. Kot sem že omenil, je okvirna meja za ta poseg 70 let, vendar smo na kliničnem oddelku za hematologijo UKC v Ljubljani tako že zdravili tudi bolnike, stare 75 let. S to obliko zdravljenja namreč še povečamo delež popolnih remisij in zelo dobrih delnih odzivov na terapijo, kar se pozna tudi pri podaljšanju življenja teh bolnikov. Če je le mogoče, shranimo krvotvorne matične celice za več avtolognih presaditev.

Obravnava diseminiranega plazmocitoma je tesno povezana z vzdrževalnim zdravljenjem, ki se prav tako spreminja. Kakšna je aktualna praksa?

Bolnike po presaditvi krvotvornih matičnih celic, pa tudi tiste starejše, pri katerih tega postopka ni bilo mogoče opraviti, v nadaljevanju zdravimo vzdrževalno. To pomeni, da prejemajo manjši odmerek enega od zdravil še daljše obdobje. Kako dolgo naj to traja, v stroki še ni dorečeno, verjetno pa najmanj 18 mesecev po končanem indukcijskem zdravljenju oziroma po presaditvi krvotvornih matičnih celic.

Navadno se odločimo za manjši odmerek revlimida v kombinaciji z drugimi zdravili. Alternativa je manjši odmerek talidomida. Slednji je manj primeren zaradi neželenih nevroloških učinkov. Z najnovejšimi kliničnimi raziskavami so ugotovili, da tako še podaljšamo preživetje bolnikov z diseminiranim plazmocitomom. Zdaj poteka tudi raziskava o vzdrževalnem zdravljenju z zdravilom velcade. Okvirno bolniki prejemajo le tretjino začetnega indukcijskega odmerka, na rezultate kliničnih raziskav pa še čakamo in bodo predstavljeni na prihodnjih strokovnih srečanjih.

Poleg že znanih neželenih učinkov, ki so bolj ali manj izraziti in razmeroma hitro opazni, v stroki odkrivate tudi sekundarne rakave bolezni zaradi zdravil. Kaj je danes že znanega o tem in kolikšno je lahko to tveganje?

Zadnje leto smo dobili rezultate kliničnih testiranj vzdrževalnega zdravljenja, ki so razkrila, da se pri bolnikih, ki dlje kot dve leti prejemajo revlimid, trikrat do štirikrat pogosteje pojavijo sekundarna rakava obolenja, na primer levkemije ali solidni tumorji. Bolj ogroženi so starejši od 55 let in moški. Kljub temu v stroki prevladuje stališče, da bolnike ogroža predvsem diseminirani plazmocitom, in ne sekundarna rakava bolezen. Moramo pa se zavedati opisanih zapletov in bolnike skrbno spremljati.

Zakaj so pri bolnikih s plazmocitomom med posebej ogroženimi organi tudi ledvice?

Za okvarjeno ledvično delovanje pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je več vzrokov. Najpogostejši je presežek tako imenovanih prostih lahkih verig (PLV), ki jih izločajo rakave plazmatke. Slednje so del imunoglobulinov. Normalno se te proste lahke verige filtrirajo v ledvičnem glomerulu in nato reabsorbirajo v proksimalnem ledvičnem tubulu. Če jih je preveč oziroma takrat, ko je omenjena reabsorbcijska sposobnost presežena, se v nadaljevanju vključijo v posebno beljakovino in povzročijo akutno tubulno zaporo. Dodatna škoda nastane zaradi vnetja, zato je zelo pomembno čim prej odstraniti presežek prostih lahkih verig, če te povzročajo ledvično okvaro. Opisano motnjo je mogoče zdraviti sistemsko, kar pa navadno traja več tednov, zato ni primerno ob akutni odpovedi ledvic, ki bi lahko ostala trajna, bolnik pa odvisen od hemodialize. Drugi način je dializno ledvično zdravljenje po postopku plazmafereze. Do pred kratkim ti postopki niso bili učinkoviti, saj dializne membrane niso zadovoljivo odstranjevale prostih lahkih verig iz krvnega obtoka. Zadnji dve, tri leta pa imamo tudi pri nas za te bolnike na voljo posebne dializne membrane, ki lahko iz krvnega obtoka v nekaj urah odstranijo velik delež prostih lahkih verig. Tako lahko ohranimo ledvično delovanje in bolniku prihranimo odvisnost od hemodializ.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom pa so ogrožene tudi kosti, podobno kot pri starostni osteoporozi. Kakšne so možnosti zdravljenja?

Rakave plazmatke izločajo tudi nekatere dejavnike, imenovane citokini, ki povzročajo povečano razgradnjo skeleta. Največjo vlogo ima citokin interlevkin (IL) 6, ki spodbuja osteoklaste k razgradnji kostnine. Zato je razgradnja kosti hitrejša kot nastajanje nove kostnine. Posledično se razvije osteoporoza z značilnimi skeletnimi osteolitičnimi lezijami in nazadnje tudi patološkimi zlomi nosilnih delov skeleta. Zato bolniki z diseminiranim plazmocitomom prejemajo zdravila, ki jih imenujemo bisfosfonati. Upravičenost tovrstne terapije je potrdila najnovejša klinična raziskava, ki je bila predstavljena tudi na nedavnem srečanju, omenjenem v uvodu. Dodatno pa zdravilo samo po sebi podaljša preživetje zdravljenih bolnikov in učinkuje še ugodneje, če ga kombiniramo z zdravilom velcade.