Po sedmih letih trdega dela – izjemno odkritje

Slovenskim znanstvenikom z Biotehniške fakultete (odsek za sintezno biologijo) Univerze v Ljubljani in Kemijskega inštituta je po trdem, približno sedem let trajajočem raziskovalnem delu uspel veliki met. Ekipa pod vodstvom prof. dr. Simona Horvata je, v sodelovanju s škotskimi kolegi z Univerze v Edinburgu, nedvoumno potrdila, da ima gen TST (tiosulfat-sulfur-transferaza) oziroma gen za vitkost pomembno vlogo pri obrambi pred razvojem debelosti in sladkorne bolezni tipa 2.

Omenjeni gen sicer ni novo odkritje, kajti ta encim so znanstveniki opisali že pred 80 leti. Toda raziskovalci, usmerjeni predvsem v raziskovanje genov, ki povečujejo tveganje za razvoj debelosti, ga doslej niso povezovali z uravnavanjem telesne teže in metabolnih motenj. Prof. dr. Simon Horvat, ki je aktualno, na svetovni ravni zelo odmevajoče odkritje zdaj celoviteje predstavil tudi slovenski javnosti, pa se je odločil za obraten pristop - za prehod s proučevanja gena za debelost (od leta 2000 so izvedli 11 takih študij) na raziskovanje gena za vitkost.

Izjemna ideja, vrhunski rezultat

»Ne morem se pohvaliti s poplavo idej, a vsake toliko dobim zamisel, za katero sem prepričan, da moram pri njej preprosto vztrajati – in ta je bila taka,« pravi tudi mednarodno priznani raziskovalec. Z združitvijo izkušenj – te si je tudi v mednarodnem raziskovalnem miljeju začel nabirati že v času, ko je opravljal raziskave za doktorsko nalogo – in intuitivnega gledanja so slovenski raziskovalci, kot kaže, dosegli izjemno pomemben preboj v boju proti dvema globalnima epidemijama – debelosti in sladkorni bolezni.

Osnovo odkritju so raziskovalci postavili z genetskimi in molekularnimi analizami na živalskih modelih. Ugotovili so, da imajo vitke miši v maščobnem tkivu povečano raven gena TST oziroma gena za vitkost, kar je povečevalo njihovo odpornost na razvoj debelosti in diabetesa.

Pravilnost izsledkov so potrdili tudi pri ljudeh. S pomočjo 650 prostovoljcev so dokazali, kako pomembna je lahko teža tega odkritja z vidika humane medicine. Ugotovitev, da imajo vitki in zdravi ljudje v maščobnem tkivu povišano raven gena TST, medtem ko je pri posameznikih, ki se borijo z debelostjo ali diabetesom, raven tega encima v maščobnem tkivu nizka, je prebojna, o tem ni dvoma.

Dokazali so namreč tudi to – za zdaj na živalskih modelih –, da je s stimulacijo gena TST mogoče zmanjšati negativne učinke sladkorne bolezni. Predvsem pa se zdi zanimivo, da je višja raven gena v maščobnem tkivu prispevala k odpornosti na razvoj debelosti in diabetesa – celo pri uživanju visokokalorične hrane.

Genetika in redukcionizem

»Pri monogenih mutacijah imajo geni, ki so okvarjeni ali spremenjeni, tak učinek, da ga je mogoče videti iz aviona,« pravi profesor Horvat in kot primer pokaže sliko otroka z mutacijo gena za leptin. »Večina lastnosti pa je kompleksnih, poligenih – zato sem se usmeril v te, saj se dotikajo vsakogar med nami.

Pristop, ki ga je treba ubrati v tem polju znanosti, je redukcionizem; tako je mogoče v genetiki, pri proučevanju lastnosti in bolezni, izluščiti filigranske kazalce, ugotavljati njegove lastnosti in opazovati njihovo učinkovanje. S tako imenovanim pozicijskim kloniranjem so raziskovalci v konkretnem primeru iskali razlike v genomu.

Za lažjo predstavo, kako mukotrpno in izjemno natančno delo je bilo treba objaviti pred nedvoumno potrditvijo pravilnih izsledkov odkritja gena za vitkost in pred njegovo objavo v svetovno najbolj prestižni reviji na področju eksperimentalne medicine – Nature Medicine, poglejmo anekdotično primerjavo: če bi želeli popisati en sam genom, bi za celotni zapis potrebovali 1000 knjig, ki bi zasedle štiri kubične metre prostora. Raziskovalski prostor je bilo potem z izločanjem treba zožiti na eno samo knjigo, v kateri se iskani gen ne skriva na več kot petih straneh. Da bi prodrli do bistva njegovega delovanja, pa je morda treba poiskati ne več kot eno samo črko – a tista mora biti prava. In je bila prava.

»Genov za vitkost je, seveda, več. Osredotočili smo se na tiste, ki imajo večji učinek, na tiste, ki so bolj dominantni. Dober primer je homeostaza holesterola – kompleksna, z veliko koraki, biokemijskimi reakcijami, z vpletenimi geni … Po zaslugi proučevanja teh procesov imamo statine; ti danes pomagajo večini ljudi, ki imajo težave zaradi povišanega holesterola. Zakaj? Zato, ker je to zelo dobro raziskana pot, kajti holesterol so iz žolčnih kamnov izolirali že leta 1700. Ko enkrat razumemo, kje so tista vozlišča, na katera lahko vplivamo, namreč lahko vplivamo tudi na celotni rezultat te biokemijske poti,« pojasnjuje prof. Simon Horvat.

Sestavljanje mozaika

Pri genu za vitkost se je torej sestavljanje mozaika torej šele začelo.

Jasno je namreč, da tudi pot do novega zdravila, ki ji sledi še njegovo potovanje na trg, nikoli ni kratka, še manj preprosta. V idealnem primeru – če zdravilo dobi vso potrebno finančno podporo in zeleno luč pri vseh strokovnih in regulatornih institucijah za uporabo v humani medicini, pri konkretnih pacientih – ta traja deset let, praviloma pa 14 let ali več.

»To pomeni, da bomo še najmanj deset let morali zdravo jesti in se veliko gibati, šele potem bo mogoče pričakovati prihod 'čudežnega' zdravila, ki nam bo omogočilo, da bomo ležali, jedli in ostali vitki,« se je na račun odkritja pošalil prof. dr. Tadej Battelino, predstojnik kliničnega oddelka za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni pediatrične klinike UKC Ljubljana.

Battelino in Horvat že zdaj sodelujeta tudi v sklopu izjemno pomembnega evropskega projekta Artemida, ki bo omogočil prenos bazičnih raziskav v klinične. In v tem kontekstu je profesor Battelino opozoril, da ima skupina raziskovalcev kemijskega inštituta zelo dobro razdelane, izvirne ideje in podprte z znanjem o tem, kako zdravilo, ki deluje na celotno telo, usmeriti na eno samo celico.

»S sintezno biologijo bi se tako lahko usmerili v translacijske in klinične raziskave, ciljano. Če bomo uspešni glede financiranja in če bomo imeli dovolj energije, v kar ne dvomim, bo morda že v kratkem spet mogoče povedati kaj zelo zanimivega,« je prepričan Tadej Battelino.

Zanimivo je, da so TST doslej v glavnem uporabljali za zdravljenje hudih zastrupitev s cianidom; njegovo delovanje so spodbudili z dodajanjem preproste soli – tiosulfata. Ta deluje kot antidot. Zato raziskovalci – med njimi je (kot druga raziskovalka) tudi mlada dr. Jasmina Beltram, ki je doktorica znanosti postala ta teden – ocenjujejo, da bi veljalo nadaljevati z raziskavami, ki bi pripomogle k razvoju novih, učinkovitejših zdravil. Navsezadnje so že dokazali, kako učinkovito je v boju proti debelosti in diabetesu lahko dodajanje tiosulfata, saj ta spodbudi delovanje gena za vitkost in pripomore k ugodnim metabolnim učinkom.