Tiskane izdaje
Vedno večje število bolnikov z nevrodegenerativnimi boleznimi je močno obremenjujoče za svojce in tudi za družbo, saj bolniki potrebujejo intenzivno fizično in psihično pomoč. Vsak napredek pri iskanju zdravil je zato toliko bolj pomemben.
Pred kratkim so v prestižni znanstveni reviji Nature objavili dva članka, ki opisujeta možnost novega načina zdravljenja dveh nevrodegenerativnih bolezni ‒ amiotrofične lateralne skleroze (ALS) in spinocerebralne ataksije tipa 2 (SCA2).
Amiotrofična lateralna skleroza je bolezen motoričnih nevronov, ki v nekaj letih preide iz omejenega premikanja okončin do onemogočenega samostojnega požiranja in dihanja, mentalne sposobnosti pa večinoma ostanejo nespremenjene. Pri spinocerebralni ataksiji tipa 2 se pojavijo težave pri koordinaciji in ravnotežju, sledijo težave pri govoru in požiranju ter nenadzorovano premikanje oči, ki jih pogosto spremlja demenca. Obe bolezni sta neozdravljivi in smrtni.
Znanstveniki so pri mišjih modelih bolezni uspešno zmanjšali simptome z injiciranjem ustreznih molekul ASO (protismerni oligonukleotidi, angl. antisense oligonucleotides). To so sintetične enoverižne molekule nukleinskih kislin, ki prepoznajo komplementarno zaporedje na tarčni nukleinski kislini in ji tako spremenijo funkcijo.
Ključen je spremenjen
Znanstveniki so količino toksičnega ataksina 2 znižali s pomočjo molekul ASO, ki prepoznajo nukleotidno zaporedje za ataksin 2. Preizkusili so 152 različnih molekul ASO. Od teh jih je osem uspešno znižalo izražanje ataksina 2 v celicah, le tri pa so bile učinkovite pri miškah.
Miške, ki so model človeške bolezni SCA2, imajo vstavljen človeški gen za ataksin 2 s 127 ponovitvami za glutamin. Takim miškam so molekule ASO pri starosti osmih tednov injicirali v cerebrospinalno tekočino in nato spremljali njihovo obnašanje. Miške so imele bistveno boljše motorične sposobnosti kot živali v kontrolni skupini, ki so jim injicirali fiziološko raztopino brez molekul ASO.
Molekule ASO, ki prepoznajo protein ataksin 2, so našli tako v možganih mišjih modelov kot tudi v njihovi hrbtenjači, kar pomeni, da se zelo dobro prenašajo po živčnem sistemu in da so primerne za omenjeno vrsto terapije.
Molekule ASO morebitno zdravilo za ALS
Pri bolnikih z ALS se v citoplazmi celic možganov in hrbtenjače kopiči protein TDP-43, ki je običajno v jedru celic. Ker ima TDP-43 številne pomembne funkcije, njegovo utišanje v celici ni smotrno. Raziskave so pokazale, da spremenjeni protein ataksin 2, ki ima poliglutaminsko regijo, poveča verjetnost za nastanek ALS. Pri kvasovkah in vinskih mušicah se je znižala toksičnost TDP-43, če so zmanjšali količino izraženega ataksina 2.
V luči teh dveh primerov so z mišjimi modeli želeli preveriti, ali zmanjšanje količine ataksina 2 ublaži bolezenske znake ALS. Miške, ki imajo vstavljen gen za človeški TDP-43, kažejo take značilnosti kot bolniki z ALS: protein TDP-43 kopičijo v citoplazmi celic in imajo okvarjene gibalne funkcije.
Omenjene miške so križali s tistimi, ki so imele izbit zapis za ataksin 2. Pokazalo se je, da so imeli njihovi potomci manj težav pri gibanju in so živeli dlje. V njihovih celicah je bilo nakopičenega manj proteina TDP-43.
Na podlagi teh ugotovitev so predpostavili, da bi bile molekule ASO, ki prepoznajo ataksin 2, potencialno zdravilo za ALS, zato so miškam s človeškim zapisom za TDP-43 v možganski ventrikel injicirali molekule ASO. Presenetljivo je že enkratno injiciranje povzročilo, da so imele miške boljše gibalne funkcije in štirikrat daljšo življenjsko dobo.
Uspešni tudi pri otroški spinalni mišični atrofiji
Na začetku junija je bilo v Pragi letno srečanje svetovnega združenja RNA Society, kjer je Adrian Krainer na plenarnem predavanju predstavil terapijo z molekulami ASO za zdravljenje otroške spinalne mišične atrofije. Zdravilo je decembra lani dobilo dovoljenje ameriške agencije FDA in aprila letos evropske agencije EMA. Podobno se z dovoljenjem FDA od konca leta 2016 z molekulami ASO zdravijo nekatere oblike Duchennove mišične distrofije. Dosedanja uporaba zdravil je pokazala, da so varna, da se dobro prenašajo po centralnem živčnem sistemu in da močno izboljšajo klinično sliko bolnikov.
Razvoj novih vrst učinkovitih terapij izhaja iz odkritij bazičnih raziskav, kot v zgoraj omenjenih delih, objavljenih v reviji Nature. Dobri rezultati raziskav in kliničnih študij bodo prav gotovo vodili v omenjeni nov način zdravljenja genetskih nevrodegenerativnih bolezni.
